探寻生命科学的“宝藏”
科学中国人·上半月 2021年2期
刘玉杰
“把握生命里的每一分钟，全力以赴我们心中的梦。”你会发现生命里的每一分钟，我们都在感知外部世界，我们可以看到美丽的风景，闻到美妙的味道，品尝可口的食物，用触觉感知世界，但是如果没有“聪明的G蛋白偶联受体”，人们听不见、闻不着、看不到，甚至不知梦想为何物，感觉不到幸福。
G蛋白蕴藏的奥秘吸引着许多科学家不断探索，四川大学华西口腔医学院口腔疾病研究国家重点实验室研究员冯晓东就是其中一员。随着肿瘤组学研究的推进，我们发现在人类癌症发生发展过程中，G蛋白及G蛋白偶联受体的异常表达或突变现象十分普遍，研究G蛋白及G蛋白偶联受体在肿瘤发生发展中的作用和功能，对于开发更好的肿瘤治疗手段具有十分重要的意义。他也因此深扎在这一研究领域，开始了生命科学的寻宝之旅。
学成归国
“我对生命科学一直抱有困惑，可能是因为没有亲身体会，不太能真切感受到生命科学研究对人类的意义在哪里。”冯晓东的4年大学生活是在四川大学生物技术基地班度过的。起初，对于自己所学，他曾感到迷茫，直到大学三年级时，他接触到基础医学，切实了解到生命科学对医学进步的重要性，才开始体会到生命科学对人类健康的意义。在基础医学的学习过程中，冯晓东迸发了很多新想法，也点燃了自己的科研热情。研究生阶段，他选择去华西口腔医学院从事口腔基础医学研究。在学习研究的过程中，冯晓东发现了癌症中异常表达或突变的G蛋白以及G蛋白偶联受体的致瘤相关分子机制，这为他后来研究细胞增殖调控与癌症精准治疗打下了坚实的基础，也奠定了他今后的科研基调。
怀揣着在科研海洋中继续深入探索的梦想，博士期间，在导师陈谦明教授的推荐下，冯晓东只身前往美国，先后到世界顶级生物医学科研机构——美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，简称NIH）和加州大学圣地亚哥分校（University of California，San Diego，简称UCSD）从事基础医学科研工作，研究细胞表面受体对细胞增殖的调控。在那里，国际一流的专业知识，预防、诊断和治疗各种疾病和残障的使命深深影响着冯晓东，“我见识了最顶尖生物医学研究给人类带来的现实意义，这是我最重要的收获”。在NIH和UCSD前后近9年的时间里，冯晓东在Cancer Cell、Nature Cell Biology、Molecular Cell、Science Signaling等顶尖学术期刊上发表了多篇学术论文，积累了丰富的研究经历和成果。
9年前冯晓东是带着对生物研究一腔热忱出国学习的少年，9年后他是带着丰硕成果和知识、能够独当一面的青年，“是时候回来报效祖国了”。2019年9月，冯晓东没有任何犹豫地回到了他科研启蒙的地方——四川大学华西口腔医学院口腔疾病研究国家重点实验室，继续他的科研之路。
探寻“宝藏”
人体由数以十万亿计的细胞组成，不同的细胞除了要独立地参与各自的生命活动外，还是细胞“社会”的成员。外部信号作用于细胞，引起细胞内代谢通路和基因表达等过程的改变，最终表现为细胞特有的生理变化，这一过程称为细胞信号传导。很多分子能传导细胞信号，包括蛋白质、多肽、脂类、核苷酸等，甚至光和气味都是重要的信号分子，它们被称为配体。配体需与特定的受体结合才能发挥作用，而G蛋白偶联受体是人体内最大的一类细胞膜表面受体。G蛋白偶联受体能巩固探测激素、气味、化学神经递质，以及其他细胞外的信号，从而将信息通过激活不同类型G蛋白传递到细胞内部，在信号转导过程中发挥核心作用。
“G蛋白偶联受体在肿瘤中的作用越来越显著，但是它的具体作用机制还不是特别清楚，还有很多问题需要我们去研究。”冯晓东告诉记者，恶性肿瘤细胞可以挟持G蛋白偶联受体的正常生理功能用于细胞增殖，逃避免疫检测，增进肿瘤的营养和氧气的供应，或协助肿瘤对周边组织的侵润以及远端转移等。与此同时Gαq/Gα11蛋白的编码基因GNAQ/ GANA11在葡萄膜黑色素瘤中的突变率达到90%，是葡萄膜黑色素的主要致癌基因，而Gαs蛋白编码基因GNAS在大约4.4%的恶性肿瘤中存在突变，其突变存在于28%的生长激素分泌脑垂体肿瘤中。“要治疗一个肿瘤需要了解它的生长机制，而了解G蛋白和G蛋白偶联受体在肿瘤里的作用，能更好地对肿瘤进行精准治疗。”冯晓东如是说。
冯晓东和J.Silvio Gutkind教授及团队在葡萄膜黑色素瘤相关研究中，系统解析了“G蛋白Gαq作为癌基因激活”YAP/TAZ增殖信号的机制，并发现潜在药物治疗靶点。他们通过系统生物学手段（siRNA Screening，癌症基因组生物信息学分析）发现GNAQ癌基因激活Trio依赖的RhoGTPase信号途径，其下游通过FAK-MOB1抑制Hippo信号通路，同时通过促进F-actin累积竞争AMOT-p130蛋白进而释放YAP蛋白，两种途径调节YAP在癌细胞中的激活并支持癌细胞恶性增殖。该研究先后揭示了YAPTEAD蛋白相互作用抑制剂（VP）和FAK抑制剂（VS-4718）可作为该类肿瘤的潜在治疗药物，而后者在临床应用方面具有较好的安全性，拟进入临床试验阶段。
尽管近年来对G蛋白偶联受体的研究有了不小的进展，科学家发现除了癌症，心脏病、糖尿病、阿尔茨海默病等这些危害人类健康的重大疾病也都与G蛋白偶联受体密不可分。但在800多个G蛋白偶联受体中只有大约30个是已知药物的靶点，因此对G蛋白偶联受体的基础和应用研究还有待进一步深入。G蛋白质偶联受体这一巨大的“宝藏”，正等待着更多的生命科学研究者和医学工作者去挖掘。目前冯晓东和团队通过生物信息学分析发现，在口腔癌中GPR39普遍过度表达，临床样本队列分析发现其表达水平与愈后密切相关，分子机制实验发现GPR39通過Gαq信号通路激活RhoA-FAK调节YAP/TAZ肿瘤生长信号，最终揭示GPR39可作为口腔癌生物标记物及直接用药靶点。下一步，冯晓东和团队将专注于GPR39对应的可用于治疗的抑制剂治疗口腔癌潜能进行评价。
未来可期
回首过往的科研历程，冯晓东最想对两位老师说感谢。“第一位是我研究生阶段的导师陈谦明教授，是他带我进了基础医学研究的门。”陈谦明教授为冯晓东的科研打开了一扇窗口，让他愿意为此付出一生。对于冯晓东来说，人生中能有一件事愿意让其倾其所有，这本身就是非常幸运和幸福的。
另一位则是冯晓东在美国的导师J. Silvio Gutkind教授（美国医学院院士）。在Gutkind教授的带领下，冯晓东受益匪浅，不仅见识了世界顶尖基础医学的广阔天地，而且学会了如何从基础医学的角度来观察和思考疾病。
在勇往直前的科学探索之路上，除了老师的帮助，更离不开家人在背后的默默支持。不管是他决定出国的时候，决定换工作的时候，还是最后决定回国的时候，爱人都选择毫无保留地支持，甚至调整工作到美国陪伴，这让冯晓东深受感动，他说：“我特别幸运，家人的支持让我完全没有后顾之忧。”
家人毫无保留的支持，让冯晓东更能静下心来专注自己的研究。“科研中的困难和挫折是家常便饭，从第一天做实验开始，你就要学会面对失败，面对挫折。”在研究中遇到挫折时，冯晓东也有自己独特的思考。“不要在意挫折，要在意科学问题本身。”因为解决问题的成就感最终会覆盖掉那些挫折带来的挫败感。
冯晓东如今回国已经一年多了，依托四川大学华西口腔医学院口腔疾病研究国家重点实验室的优越实验平台和充足的实验经费，他建立了自己的课题组，围绕细胞生长调控、G蛋白和GPCR、HippoYAP/TAZ、头颈部肿瘤和疾病精准治疗有序开展研究计划。冯晓东深知，科学研究需要更多新鲜思想的碰撞，他期待与更多有共同理想的科学家开展合作，也期待更多有科研理想和热情的有志青年加入他的团队，共同在基础医学研究领域做出更大的贡献。