锶在骨质疏松治疗中的应用研究进展
《食品研究与开发》杂志 2021年16期 作者：曾宪录，高仕，韩飞，廖富林，刘惠娜
（1.嘉应学院生命科学学院，广东 梅州 514015；2.广东代米生物科技有限公司，广东 梅州 514329）
骨质疏松是随着年龄增长，骨质被重吸收到血液的量超过巨噬细胞分化为造骨细胞形成骨骼的量，从而导致骨骼结构变形，骨密度和硬度降低，容易出现骨折的现象[1]。随着人口老龄化，骨质疏松和由此引起的骨折人数越来越多[2]。国家卫生健康委员会[3]发布的首个中国骨质疏松症流行病学调查结果显示：我国50岁以上人群骨质疏松症患病率达19.2%，其中50岁以上女性患病率高达32.1%，远高于同龄男性的6%，而65岁以上女性骨质疏松症患病率更是达到了51.6%。
1 骨骼与骨质疏松治疗
骨骼又称为骨组织，包括骨质、骨膜、骨髓和神经血管等。骨骼不仅仅是人体的物理支撑结构，也是造血系统、免疫系统、神经系统的重要组成部分。骨组织与免疫系统、血液系统、神经系统会相互影响，比如人体受到病原菌感染时，引起的炎症反应和免疫反应可能会危害骨组织的健康，反之，健康的骨组织则有利于抵御感染[4]。骨骼中有3种类型的骨细胞，分别是成骨细胞、骨细胞和破骨细胞。成骨细胞合成骨胶纤维和有机基质，然后逐渐沉积由钙、磷、镁、铁、锶等构成的骨盐，形成针状排列的羟基磷灰石，从而形成骨细胞；这个由无定形的磷酸钙转变成羟基磷灰石晶体沉积在有机质间隙内的过程称为骨矿化。与骨形成同时进行的相反的过程是骨吸收，是由破骨细胞对骨质的分解并把钙质吸收到血液中的过程，骨形成与骨吸收处于动态平衡中，骨质疏松就是由骨吸收的量超过骨形成的量造成的[5]。成骨细胞执行的骨形成由典型Wnt/β-catenin信号通路控制[6]，破骨细胞执行的骨吸收由RANKL/OPG/RANK途径控制[7]。
治疗骨质疏松的药物根据不同作用机理分为促进骨形成类药，或者抑制骨吸收类药，或者兼顾两方面的药物[8]。促进骨形成类药有甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）增效剂，如特立帕肽通过皮下注射，能够促进骨形成，其机理是通过胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）信号通道，增强耗氧的糖酵解过程[9]。抑制骨吸收类药主要有甲状旁腺激素阻抗剂如降血钙素；对骨骼很有亲和力的双磷酸盐类，其中含N的磷酸盐如氯磷酸钠、依替磷酸钠等进入破骨细胞后其焦磷酸根会替代三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）中的焦磷酸根从而干扰细胞的能量代谢，诱发破骨细胞凋亡[10]；含N的双磷酸盐如阿仑磷酸钠、帕米磷酸钠等，可以阻止破骨细胞形成肌动蛋白环，从而抑制其极化，诱导其凋亡[11]。但是，抑制骨吸收的药物往往也抑制骨形成[12-13]，而促进骨骼形成的药往往能促进骨吸收[14]。
2 锶与骨骼形成的关系
锶元素是由苏格兰科学家Davy于1808年发现，并用他家乡Strontian镇来命名（Strontium）。锶是地球上丰度非常高的一种元素，占地壳总重的0.04%。但在生物体内锶是一种微量元素，人体内大约含有320mg锶，主要存在于骨骼和关节组织中。锶元素与钙元素性质非常相似，锶离子有两个正电荷，有时会部分取代钙离子进入到骨骼的羟基磷灰石钙中。骨骼中锶的增加能够提高骨骼强度，减少钙流失，增加钙沉积。
美国海军对27万名新兵为期10年体检的数据研究发现只有360名没有龋齿，其中36名来自同一个地方，俄亥俄州的Rossberg镇，而这个镇的水比其它地方锶含量更高；饮用水中锶含量达到6 mg/L～10 mg/L能显著降低龋齿发生率，说明锶对于骨骼和牙齿的生长非常重要[15]。Wang等[16]研究表明锶离子能够减轻牙齿釉质在酸性环境下的软化。
3 锶的作用机制
1952年锶（乳酸锶）首次被报道与钙一起用于治疗骨质疏松使骨骼重新矿化[17]。1959年，美国Mayo诊所做了醋酸锶治疗骨质疏松的研究，效果良好[15]。不过当年的检测手段落后，还没有后来的CT扫描测定骨密度等技术，因此疗效的判断主要依靠病人的自我感觉描述。后来由于19世纪60年代密集的核试验，使人们常见到有关放射性同位素90Sr的报道，对于锶产生恐惧心理，对于锶的保健医疗研究停顿了20年，直到1980年后有关锶的防治骨质疏松研究才逐渐增多。为了区分，没有放射性的锶称为稳定性锶。
锶在骨骼中处于水化层，由于其水化作用，能够促进骨骼中微小损伤修复，防止细小裂隙融合成更大的裂缝[18]。锶具有促进骨形成和抑制骨吸收的双重作用，其作用机理包含以下几方面[19-20]：（1）促进成骨细胞增殖；（2）改善成骨细胞的多种指标，促进骨基质的矿化；（3）抑制成骨细胞凋亡；（4）通过提高骨保护素（osteoprotegerin，OPG）水平、降低核因子κβ受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-κβ ligand，RANKL）水平，抑制破骨细胞分化：（5）降低破骨细胞活性；（6）促进破骨细胞凋亡。锶作用于骨代谢的分子机制包括[21-23]：激活钙敏感受体，促进成骨细胞形成和破骨细胞的凋亡，Sr能够促进OPG表达，同时下调成骨细胞中的RANKL表达，其合并效应就是减少破骨细胞的形成数量[24]；调节RANK/RANKL/OPG信号通路；调节NF-κβ信号通路；激活ERK-MAPK和Wnt信号通路从而抑制间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）分化为脂肪细胞而转化为成骨细胞；活化T 细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）从而促进成骨细胞分化。
Sun等[25]的研究表明，一方面锶能够通过降低NF-κβ的水平从而直接抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，另一方面能够通过强化MC3T3-E1细胞的OPG信号途径从而间接地抑制RANKL诱导的破骨细胞分化。锶也可延缓软骨的降解，有助于治疗关节炎、关节痛[26]。
据Bayhan等[27]研究，服用雷尼酸锶3个月就能显著降低血清中同型半胱氨酸水平，这也是锶能够预防和治疗骨质疏松的一个原因。同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代谢中的中间产物，正常情况下，能够很快地转化为谷胱甘肽和S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl methionine，SAMe），其浓度维持在较低水平，但如果身体代谢出现异常，其浓度堆积升高，由此引发各种疾病，包括心血管疾病和骨质疏松，是临床上一个灵敏而广泛的疾病标志物。因此，治疗骨质疏松可以考虑从降低同型半胱氨酸着手，即补充维生素B6、B12、叶酸与锶化合物相结合。
锶与中药活性成分结合治疗骨质疏松可能具有倍增效应。据Qi等[28]报道，单独服用雷尼酸锶或冬虫夏草发酵液均不能显著降低卵巢切除老鼠的血清碱性磷酸酶与抗酒石酸酸性磷酸酶活性，但是富锶的冬虫夏草发酵液则能显著降低血清碱性磷酸酶与抗酒石酸酸性磷酸酶活性。血清碱性磷酸酶活性与骨质流失、骨折有显著关联[29-30]；抗酒石酸酸性磷酸酶是由破骨细胞分泌的促进骨吸收的一种酶。而且，富锶冬虫夏草还能够降低卵巢切除老鼠的CTX（I型胶原羧基端肽）和IFN-γ水平，提高血浆中的骨钙素和雌二醇水平[28]。锶元素配合锌元素掺入生物材料和支架用于牙齿、骨组织的修复也显示非常好的骨骼细胞亲和性，诱导成骨细胞分化，抑制重吸收，促进骨矿化等效果，不过目前体外实验和动物模型实验较多，而人体实验较少[31-32]。
雷尼酸锶含有一个雷尼酸根，两个锶离子，其中雷尼酸是以柠檬酸为起始原料人工合成的有机酸，不参与人体代谢。雷尼酸锶最早由Marie等[33]于1993年报道，当时称为一种锶盐S12911（后来命名为雷尼酸锶），既能抑制骨吸收，又能维持正常的骨形成量（所谓解偶联，即不会抑制骨形成），是双磷酸盐类骨吸收抑制剂所不具备的优点。2004年雷尼酸锶被欧盟批准用于治疗绝经妇女的骨质疏松，自此10年来有关雷尼酸锶的研究论文发表了很多，使很多人把它当作治疗骨质疏松的唯一锶盐药物。
随着雷尼酸锶临床应用增加，也有一些报道表明雷尼酸锶无效或效果不明显[34-35]。有关其副作用的报道逐渐增多，服用雷尼酸锶可能导致恶心、腹泻、头疼和湿疹，这些副作用多数在3个月内消失，但另外有更严重副作用则可能导致静脉血栓塞症、肺栓塞症和严重的心血管疾病[36-37]。欧盟医药管理局（European Medicines Agency，EMA）已经于2013年5月和2014年3月发布了两次限制雷尼酸锶使用的公告，列出了多种禁忌症如缺血性心脏病、外周动脉疾病以及没有得到控制的高血压等[38]。法国医药经济委员会也于2014年判定雷尼酸锶疗效不足[8]。目前，雷尼酸锶仅作为骨质疏松的一种备选药物，在没有其它药物可用而且不存在严重禁忌症风险的情况下使用[39]。在美国，雷尼酸锶一直没有获得食品药品局批准[40]。
就相对较少的非雷尼酸锶盐的研究[15，24-25]结果来看，其功效和作用机制与雷尼酸锶是一致的，都是锶离子在起作用。多数研究者采用雷尼酸锶可能与制药公司的宣传、资助有关。很少有人对于雷尼酸锶提出质疑[24]，把它作为一种有别于其它锶盐的治疗骨质疏松新药。Pilmane等[41]对锶与雷尼酸锶的功效进行了综述，可以看出二者功效几乎是相同的，但是作者也没有对雷尼酸锶提出质疑，虽然此时其已经被限制使用。实际上雷尼酸锶的功能成分只是锶离子，与雷尼酸无关，就是说与其它锶盐（氯化锶、柠檬酸锶、醋酸锶、葡萄糖酸锶等）并没有本质上的差别。反而因为人体不能分解雷尼酸，进入到血液中的雷尼酸只能依靠粪便、尿液排出，增加了肾脏负担和风险。
4 锶的剂量与安全性
研究表明，锶的效应与剂量相关，低剂量时随着用量增加而促进钙吸收，超过一定量则不利于钙吸收，对于大鼠而言最佳剂量是7.65 mg/d，而76.56 mg/d的高剂量则影响钙吸收，造成低血钙症[42]。锶盐无毒，但其安全性取决于钙的摄入量。在低钙膳食和维生素D不足的情况下，食物中较高的锶含量就可能导致儿童佝偻病高发[43]。由于钙的吸收相对于锶有优势，在正常钙摄入情况下，即使锶日摄入量高达1 000 mg/d也不会导致异常症状[44]。目前，各国对于锶的每天摄入量都还没有规定。由于雷尼酸锶一般治疗用量是采用口服2 g/d，说明每天摄入682 mg不会带来健康危害。不过，过量的锶摄入（碳酸锶含量占饲料1.0%）会影响大鼠钙的正常代谢与平衡，导致低钙血症，影响骨矿化[45-46]，考虑到人体总的锶含量只有320 mg左右，一天就摄入超过人体总含量的锶是不合理的，因此无论是作为保健目的还是治疗目的，锶的最佳摄入量或服用量都还有待研究。
5 研究展望
鉴于雷尼酸锶的副作用较多，应用受限，应加强天然锶盐如氯化锶、柠檬酸锶、葡萄糖酸锶等预防和治疗骨质疏松的基础研究和临床研究。除了对骨骼代谢的影响之外，锶的其它生物学功能以及膳食营养也需要进一步研究。比如李牧[47]的研究表明锶对于心血管疾病也可能有预防和治疗作用。作为一种必需微量元素，人体或动物模型的研究中应该降低锶摄入（服用或注射）水平至1 mg/d～10 mg/d，细胞培养的研究则可能要设置更低水平。根据预防优于治疗的原则，通过富锶矿泉水、富锶食品[48-49]补充锶也是未来研究的重要方向。由于环境、水源和食物中普遍含有锶，人体不可能出现严重的锶缺乏，比如Zhang等[50]调查西安市的饮用水锶含量在0.06 mg/L～1.69 mg/L之间，Filippini等[51]测算意大利人均锶的摄入量是1.93mg/d；食物中尤其以绿叶蔬菜（64 mg/kg）、谷物（18 mg/kg）和海鲜（24 mg/kg）含量较高[52]。但是有关锶的营养基础数据比如血液、骨骼、头发中最佳锶含量[53]以及膳食中锶的最佳日摄入量等问题都有待确定。