锶的成骨机制及富锶食品的研发现状
《现代食品科技》杂志2023年9期 作者：席雪瑶，高亚男，王加启，郑楠
（中国农业科学院北京畜牧兽医研究所，农业农村部奶及奶制品质量安全控制重点实验室，农业农村部奶产品质量安全风险评估实验室，北京 100193）
国家卫健委2018年发布的《中国居民骨质疏松症流行病学调查报告》显示，我国低骨量人群庞大，40～49岁人群低骨量率达到34.0%，50岁以上人群低骨量率为57.4%，针对骨质流失问题，在2021年1月和2月分别召开的世界神经外科学会联合会（WFNS）脊柱委员会会议上均达成这样的共识，即口服钙（Calcium，Ca）是预防骨质流失的有力干预措施[1]。Ca能够影响骨骼健康是广为人知的，但是锶（Strontium，Sr）作为一种同样重要的元素，其对骨骼健康的重要性却一直未被充分认识。现有研究已证实Sr和Ca具有高度相似性，故Sr在各种细胞内过程中常常可以取代Ca[2]。Sr在人体内以Sr离子形式存在，含量约320 g，99%存在人体硬组织如骨骼中，在人体内质量分数不低于0.05%，为人体的必需元素[3,4]。已有研究证实Sr具有双重成骨作用，即同时具有刺激成骨细胞和抑制破骨细胞活性的成骨潜力[5]。除此以外，近年来的研究还表明Sr还在抗炎、抗菌、抗癌、镇痛等方面具有活性效果。
20世纪70年代的报道显示有研究者将Sr的毒性定义为主要的关注点，结果显示Sr摄入过量可能导致低血钙症和佝偻病的发生[6,7]，但Sr作为一种对人体的健康功效具有深远意义的微量元素其每日摄入是不可或缺的，然而当前我国对Sr的限量摄入标准尚不明确，那么在Sr的摄入方面要达到安全性好、副作用小的目的无疑是通过饮食这一途径，含锶食品在日常生活中较含锶药物具有接触频率更高，原料更易获得的优点。根据美国地质调查局（USGS）的数据显示，全球Sr已探明储量最少在6 230万t以上，其中中国的产量排名位于全球前三，这表明我国拥有较为丰富的Sr资源，富锶产品的研发极具前景。本文将对高发骨科疾病进行简介，聚焦Sr于骨骼的作用机制以及富锶食品的研发现状进行综述，以期为未来向民众科普锶于骨骼的健康知识，富锶食品的研发以及应用提供更多参考依据。
1 常见骨科疾病发病类型
在门诊患者中，骨科损伤很常见[8]，骨科疾病如骨关节炎、骨肿瘤、骨质疏松症、慢性炎症等不仅会导致运动障碍、其他软组织和器官失去保护或造血功能障碍、影响矿物质稳态，甚至还会使其他功能发生失调[9]，这对人体健康的影响是巨大的。对此，国内外对常见高发骨科疾病做了大量的研究。
1.1 关节炎
关节炎（Arthritis）是一种以炎性滑膜炎为主的系统性疾病，常伴有关节疼痛、肿胀僵硬、活动受限等症状，其患病率随着年龄的增加而增加，严重影响患者的健康和日常生活[10,11]。
常见关节炎包括骨关节炎（Osteoarthritis，OA）、类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、银屑病关节炎（Psoriatic Arthritis，PsA）和强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）[12,13]，其中骨关节炎（OA）是各种肌肉骨骼疾病中最常见的膝关节疾病[14]，多发于髋、膝等关节，会为患者带来巨大的疾病负担，目前已成为全球排名第二位的致残疾病[15]，也是成人致残的主要原因之一[16-18]。软骨细胞自噬功能障碍常被认为是骨关节炎中软骨降解的关键发病机理[19]，但因骨关节炎病理机制复杂，其发病机制尚不完全清楚，一般认为与衰老、肥胖、创伤和机械负荷等常见风险因素相关。
一项2020年公布的流行病学结果提示，目前我国＞65岁人群关节炎整体发病率已达到惊人的8.1%，且随着人口结构的转变，老龄化的增加，患病人数很可能呈现出继续增加的趋势[20]。
1.2 骨肿瘤
骨肿瘤（Bone Tumours）是发生于骨骼或其附属组织（血管、神经、骨髓等）中的一种肿瘤。骨肿瘤有良性，恶性之分，良性骨肿瘤容易治愈，预后良好，恶性骨肿瘤发展迅速，预后不佳，死亡率高[21]。
已知的恶性骨肿瘤包括骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）、尤文肉瘤（Ewing Sarcoma，ES）、软骨肉瘤（Chondrosarcoma）和脊索瘤（Chordoma）等[22]。需要引起注意的是，原发性恶性骨肿瘤虽然仅占所有人类癌症的不到1%[23]，但恶性程度较高，易致残，患病类型以骨肉瘤最为常见，其次是尤文肉瘤和软骨肉瘤[24]，骨肉瘤常好发于儿童和年轻人[25]，其发病机制较为复杂，前期研究表明其最关键的途径有Notch通路，经典Wnt通路，NF-κB（Nuclear Factor Kappa-B）通路等[26]。为了有效区分骨肉瘤与其他原发性骨肿瘤，Barger等[27]对免疫组织化学标记物如碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP）、骨连接蛋白（Osteonectin，ON）、骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）等的能力进行了评估，结果显示这几种抗体都对骨肉瘤的检测表达高度敏感。
早些年间骨肉瘤的治疗方法通常是多种药物强化治疗和手术切除联合治疗，但近几年来随着研究的深入，该方案已被证明具有显著的药物毒性以及复发率，可能导致患者二次遭受疾病的折磨，故而探索恶性骨肿瘤的发病机制为防癌治癌提供科学支撑，从而减轻患者痛苦是迫在眉睫的[28,29]。
1.3 骨质疏松
骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一种以骨量减少和骨骼松质微结构改变为主要特征，伴随着退化性骨质流失，继而可能导致骨折的疾病[30,31]。
OP主要分为原发性骨质疏松和继发性骨质疏松，其中与绝经和衰老相关的原发性骨质疏松症是最常见的代谢性骨病[32]。目前，大约有900万美国成年人患有OP，预计到2030年，这些数字将增加到1 190万[33]，且随着年龄的增加该病的发生率也会越来越高，绝经后的女性发生率尤其较高，故而女性被建议从65岁开始筛查OP[34,35]。OP常常引发诸多不良后果如肌肉力量下降、脆性骨折率升高等，据预测2040年我国年脆性骨折患病率将增加135%，到2050年我国因OP引起的骨折人数将近600万，相应的医疗费用可高达1 745亿元[36,37]。OP作为一项全球公共卫生问题，如果其发病率和医疗保健费用继续呈现增加趋势，有可能会在未来给世界经济带来严重负担[38]。
Iwamoto等[39]提示当前OP的治疗仍是以药物治疗和功能锻炼为主，抑制破骨细胞分化和促进成骨细胞增殖是其主要思路。当前用于骨质疏松的药物主要关注点在骨吸收的抑制或者骨形成的促进的单方面作用[40]，因此，寻找一种能够发挥双重成骨作用的药物至关重要。
1.4 其他
除上述疾病外，近些年来骨科疾病方面同样聚焦了其他的大量研究。Sposen等[41]发现肾功能衰竭患者常伴随肾性骨病如甲状旁腺骨病等，而在选择透析治疗的患者中该病的患病率可能达到63%，且骨骼状态往往会随着血液透析时间的推移而恶化；Lou等[42]以1 566名女性和1 382名男性作为样本，通过磁共振成像技术（MRI）来对腰椎间盘退变进行评估，发现绝经后妇女椎间盘退变趋势明显；Mokhtari等[43]认为软骨发育不全是基于FGFR3基因突变的罕见遗传疾病，一项以1 374名患者（48.8%为女性）为原发性软骨发育不全队列的回顾性研究发现，该病除表现为身材矮小骨骼发育不良外，还可能导致心血管疾病、疼痛、体重过重和睡眠呼吸暂停等不良健康后果。由此可见，骨科疾病对人体的危害不仅仅表现在疾病本身，其可能带来的潜在威胁患者生活的并发症也不容小觑。
骨骼健康取决于骨骼形成和吸收之间的平衡，在这种代谢平衡中破骨细胞和成骨细胞起到重要作用[44]，该平衡一经打破，各种骨骼疾病极有可能接踵而至[45]。应该引起重视的是，大量的临床和实验研究已经证实饮食摄入，体育锻炼，日晒，肥胖和生活方式如酗酒和吸烟等（图1）都可能对骨骼产生影响[46-49]，而这些因素往往为人们所忽视，现实情况是当骨缺乏症状被诊断出时，最好的治疗机会通常已经消逝[50]。因此，深入研究骨代谢的机理并向民众及时科普骨骼健康知识对于优化青少年时期的骨骼发育和规避晚年骨科疾病可能导致的可怕后果至关重要。
图1 综合因素对骨骼的影响及可能病变Fig.1 Effects of combined factors on bone and possible lesions
2 Sr对骨代谢的作用机制
必需营养素Ca在骨骼健康方面能够发挥重要作用已经成为共识[51]，但和Ca同属于第ⅡA主族的Sr的机理研究却长期为人们所忽视。直到1870年，Sr首次被观察到可以自然地融入到喂食小剂量Sr盐的动物的骨骼中[52]，这种特殊的碱土金属才引起了人们的重视，伴随研究的深入人们逐渐认识到Sr是一种像Ca这样的亲骨元素，其不仅表现在加入骨骼的速率与Ca非常相似，而且在人体内的代谢情况也与Ca极其相似[53]。
Sr与Ca的浓度在影响骨再生方面存在双重性，种种研究结果表明Ca/Sr的比率而不是Sr的绝对水平在促进骨形成和抑制骨吸收过程中起调节作用。一项体外实验结果显示在Ca浓度为1.8 mmol/L的情况下，Sr可能通过降低碱性磷酸酶的活性和抑制骨钙素的吸收来抑制成骨细胞的功能；相反，高Ca浓度（9 mmol/L）会增强骨再生效果。这一结果与模拟骨组织中的高钙浓度微环境和皮下部分的低钙浓度的体内动物模型的结果也是相吻合的，即Sr在用低剂量Ca处理时会抑制骨再生，但高剂量Ca处理时却能促进骨再生[54]。Morohashi等[55]发现当大鼠接受每天87.5 μmol的Sr时，骨骼中的Ca含量会显著增加，但Sr剂量高达10倍时则会导致骨Ca含量的降低和低钙血症，这与另一项静脉注射高剂量Sr2+的研究结果也是相一致的[56]，发生这些情况的原因可能与肠道和肾小管中的Sr与Ca的竞争吸收/重吸收所导致的钙稳态的紊乱有关[57]。以上的证据都表明，Sr和Ca于骨骼健康都可以发挥重要作用，但只有当Sr和Ca的比例在生物体内处于稳态或在某狭窄范围内波动时，才能对骨骼发挥有益的生物学功效。
前期研究已经证实Sr是一种通过协调成骨细胞和破骨细胞间的平衡以调节骨转换、维持骨骼稳态的关键生物活性元素[14,58,59]。综合前人研究，下面主要针对Sr对骨骼的双重作用机制（图2）进行讨论。
图2 Sr对成骨细胞和破骨细胞的分子机制Fig.2 Molecular mechanism of strontium on osteoblasts and osteoclasts
2.1 钙感应受体
Sr在体外发挥刺激成骨细胞功能的同时也能抑制破骨细胞功能，研究最多的指导这种反应的细胞机制涉及G蛋白偶联受体钙敏感受体，又名钙感应受体（Calcium-Sensing Receptor，CaSR）[53]。CaSR属于G蛋白偶联受体家族（GPCR），它的结构包括1个胞外（n端）结构域（配体结合位点），7个跨膜结构域和1个胞内（c端）结构域[60]。CaSR可以维持我们体内适当的Ca离子稳态，其机制发生主要是通过参与甲状旁腺控制甲状旁腺激素的分泌和调节肾小管中Ca离子的重吸收[61]。
CaSR已被证明可以控制关键的细胞功能，以响应部分二价阳离子的结合，如Ca2+、Sr2+等[62]。Borciani等[63,64]基于此做了相关研究，发现在Sr的刺激下CaSR主要通过两种方式刺激骨骼的重塑，其不仅可以直接调控骨细胞功能，使其发生生长、分化和凋亡等，也可以间接激活CaSR从而启动一系列信号传导，导致破骨细胞凋亡和成骨细胞分化，从而达到增强骨组织的目的。Hamdy等[65]在体外实验中使用不同浓度Sr2+（≤30 mmol/L）处理兔的成熟破骨细胞，证明Sr2+可以在CaSR的介导下呈剂量依赖性地刺激成熟破骨细胞的凋亡；Min等[66]采用MC3T3-E1小鼠胚胎成骨细胞进行验证以后就Sr对骨骼的作用是通过CaSR介导达成了共识。以上种种研究皆可证实CaSR在Sr参与刺激骨形成与抑制骨吸收耦合的双重机制中发挥了重要的作用。
2.2 干细胞
间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是从胚胎（如脐带）和成熟来源（如脂肪组织和骨髓）中分离出来的多能干细胞[67]，其依赖不同的信号转录途径分化成不同的细胞，如成骨细胞，软骨细胞，脂肪细胞甚至成肌细胞，因此被认为是一种多能细胞[68,69]。
前期研究表明，Sr在干细胞的成骨分化过程中起着至关重要的作用，这一观点在体外和体内实验中均得到了证实[70]。Li等[71]将人的BMSCs暴露于0.1和1.0 mmol/L的雷奈酸锶（Strontium Ranelate，SrR）条件下，发现能够显著增加成骨基因ALP、骨唾液蛋白（Bonesialoprotein，BSP）和骨钙素（Osteocalcin，OCN）的mRNA水平；Fan等[72]使用大鼠颅骨缺损模型来评估Sr的成骨潜力，其组织学和计算机断层扫描结果显示，大鼠体内重塑的骨骼数量呈现出明显增加趋势，从体内实验角度证实了Sr可以增强MSCs的成骨分化。
有研究报道Sr不仅对BMSCs的成骨分化具有诱导作用，对其他来源的干细胞也能发生相似的效应。Aimaiti等[73]为探究人类脂肪干细胞（hASCs）中骨诱导效率的剂量反应关系，选择（25～500 μmol/L）Sr对其进行诱导，发现细胞外Ca沉积以及成骨基因RUNX2（Runt-Related Transcription Factor 2），Ⅰ型胶原蛋白（Type Ⅰ Collagen，PⅠNP），ALP的表达均有所升高，这表明Sr促进了hASCs的成骨分化。但需要注意的是，虽然在较低Sr浓度下hASCs的成骨分化被促进，但在较高剂量下，Sr可能会导致hASCs的凋亡，ERK1/2信号通路被认为在此凋亡过程中起到重要作用。
近来还有研究表明Sr盐除了能够刺激间充质干细胞的成骨分化以外，可能对其他祖细胞也具有骨生成的诱导能力，这说明Sr的功能作用是多元化的[74]。
2.3 成骨细胞
适当的骨重塑是由两种相反的机制之间的平衡而维持的：骨形成和骨吸收，其中成骨细胞主要负责骨细胞间物质成分的产生，参与骨形成的过程。成骨细胞是来自多能间充质干细胞的单核特化细胞[75]，骨骼发育和出生后的稳态依赖于成骨细胞的适当分化和活性。
转录因子Runt相关转录因子2是Runt家族的一员，在成骨细胞的整个分化过程中均有表达，而且在诱导间充质干细胞分化为成骨细胞中起到主要的调控作用[76]。Runx2由Runx2基因编码，该基因也参与诱导骨基质蛋白基因的表达，如骨钙素、PⅠNP和BSP等[77]。在一项体外实验中，将U-33前成骨细胞暴露于SrR中，发现Runx2的表达显著增强[78]，同时Songlin等[79]用氯化锶（Strontium Chloride，SrCl2）（0～3 mmol/L）处理小鼠颅顶前骨细胞MC3T3-E1细胞，在24 h后收集条件培养基，发现骨细胞中骨保护素（Osteoclastogenesis Inhibitory Factor，OPG）mRNA表达和蛋白质分泌量显著增加，证明了Sr在成骨细胞中可以发挥作用。此外，p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 Mitogen-Activate Protein Kinase，p38 MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase，JNK）、骨形态发生蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）以及经典WNT通路等也可以调控Runx2的转录活性[80]。
Sr显示通过激活多种信号通路使关键成骨基因的表达增加。Wnt信号通路是调节BMSCs成骨分化的主要途径，SrR诱导了典型和非典型Wnt蛋白的表达，而使用Wnt抑制剂后，这种作用被消除[81]。同时有研究表明使用0.25 mmol/L的SrR诱导SD大鼠的BMSCs，结果显示出比对照组更强的软骨形成能力，实验结论证明通过抑制Wnt/β-catenin信号通路并促进大鼠股骨缺损的软骨再生可以促进BMSCs的软骨分化[82]。
先前的研究提出，Sr可能像Ca一样，增强大鼠肉瘤基因（Rat Sarcoma，RAS）/MAPK信号通路。Peng等[83]选择小鼠胚胎来源的间充质干细胞C3H10T1/2细胞使其在有SrCl2的培养基中暴露后提取总蛋白，发现处理后的细胞中的ERK1/2和p38 MAPK磷酸化水平有所增加。RAS作为ERK1/2和p38的上游调控因子被Sr激活，进而他们使用了siRNA靶向敲除Ras后发现能够有效抑制Sr介导的成骨标志物如Runx2的表达，从而证明了这种作用依赖于Ras/MAPK信号通路，这同样在人胚胎肾HEK293细胞中也得到了证明[84]。
Sr还能刺激成骨细胞中的活化T细胞核因子c1（Nuclear Factor of Activated T-cells，Cytoplasmic 1，NFATc1）信号通路[85]，Fromigué等[81]使用小鼠MC3T3-E1和原代小鼠成骨细胞，发现钙调神经磷酸酶（一种具有磷酸酶活性的蛋白质）抑制剂能够减弱成骨细胞复制和SrR诱导的成骨细胞表型标志物Runx2、ALP和PⅠNP的表达，说明SrR能够增加成骨细胞中的NFATc1反式激活，证实了Sr能激活成骨细胞中的NFATc1信号传导，其机制是Sr激活钙调神经磷酸酶，它通过去磷酸化作用于NFATc，在非活性状态下，该转录因子在细胞质中被发现，但在被钙调神经磷酸酶激活后，它易位到核[86]，在那里它附着在Runx2和ALP基因上，促进成骨生成并增加它们的表达[85]。
种种研究表明，含有Sr盐的药物具有改变骨平衡以实现骨合成的能力，在Sr的作用下可以观察到骨骼质量增加与骨微结构改善等积极现象，许多常见骨科疾病如骨折、骨质疏松等的发生率都随Sr的摄入呈现降低趋势且呈现剂量依赖性[87]。
2.4 破骨细胞
破骨细胞是由多个抗酒石酸磷酸酶（Tartrate Resistant Acid Phosphatase，TRAP）阳性的源自造血干细胞的循环单核前体细胞融合形成的多核巨细胞[88,89]，它在骨稳态中担任骨吸收的功能，溶解骨成分并进行吞噬，其具体吞噬过程主要是通过含有分泌型溶酶体和肌动蛋白环的褶皱缘进行的[90]。
一项使用SrR对来自颅骨的原代小鼠成骨细胞和破骨细胞进行治疗的实验证实了骨中的双重作用模式，Sr治疗已被证明可以剂量依赖性地减少破骨细胞的生成，实验结果说明Sr通过对成骨细胞分化和功能的积极作用刺激骨形成，并通过破坏肌动蛋白细胞骨架组织来降低破骨细胞分化和功能[91]。
核转录因子κB受体活化因子（Receptor Activator of NF-κB，RANK）/核转录因子κB受体活化因子配体（Receptor Activator of NF-κBLigand，RANKL）/OPG通路是调节破骨细胞成熟以防止骨质流失的关键通路[92]，RANKL是一种由成骨细胞前体细胞、成骨细胞和骨细胞产生的蛋白质，是RANK受体的配体，该受体存在于破骨细胞及其前体的表面[93]。OPG和RANK都是肿瘤坏死因子受体超家族（Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily，TNFRSF）的成员，它们通过竞争RANKL来调节破骨细胞的形成和功能。RANKL通过RANK激活促进破骨细胞发育，而OPG通过隔离RANKL来抑制这一过程[94]。有研究发现Sr降低了诱导破骨细胞分化的RANK的水平，表明Sr可能直接抑制破骨细胞的分化[95]。Zhu等[96]通过体外实验证明了Sr通过阻断RANKL诱导的NF-κB通路激活而损害破骨细胞生成，同时骨髓源性巨噬细胞中破骨细胞形成、破骨细胞生成相关基因表达、破骨细胞骨吸收均有所下降且呈剂量依赖性。
除此以外，仍有许多研究证明Sr对破骨细胞的调控存在其他机制。Blair等[97]研究发现除RANKL以外的肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）（包括TNF-α和TRAIL）可修饰RANK信号传导。Sun等[95]使用Sr对小鼠颅顶前骨细胞MC3T3-E1细胞进行处理，发现增强了低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）/β-连环蛋白（β-catenin）/OPG信号通路，而该信号传导途径可能负责调控破骨细胞生成，因为OPG、RANK存在对RANKL的竞争性结合作用，从而证明了锶间接抑制RANKL诱导的破骨细胞分化。同时，RANKL与RANK结合触发信号级联，也可以激活NF-κB、MAPK和磷脂酰肌醇三激酶（Phosphatidylinositol 3-Kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Protein Kinase B，Akt）通路，刺激破骨细胞生成[98]。
综上，Sr在维持骨代谢平衡时可以发挥双重作用，即同时发挥促进成骨细胞介导的骨形成和抑制破骨细胞介导的骨吸收已经得到了广泛的证实，此外，Sr对BMSCs增殖和分化、血管形成等均有促进作用[5]。Marx等[53]认为在这种耦合作用下骨骼可以直观表现为骨体积、皮质骨厚度、骨小梁数量的增加以及骨小梁分离度的减小，这意味着骨骼微结构的改善、骨矿物质密度的增长、骨生物力学性能的加强。尽管SrR、SrCl2、柠檬酸锶（Strontium Citrate，Sr-citrate）、葡萄糖酸锶（Strontium Gluconate，GluSr）早已在大量的动物实验中被使用，但目前在人体中应用较多的还是SrR（表1）[99-107]。
表1 Sr对骨骼健康的影响Table 1 Effects of strontium on bone health
3 食品型锶制品的现状及开发
前文中提到的药物SrR虽已被广泛应用，但因其是一种非天然的人工合成化合物，不能被人体主动代谢，只是被动地排出体外，因此其效果和安全性不如天然Sr盐类[112]。骨骼是一种富含人体内90%以上Sr元素且在不断代谢的活体组织，每天都有矿物质的流失，所以通过饮食来补充Sr是必要的，且最好以天然Sr化合物形式补充[112,113]。因此，人们正在逐步朝通过生产富集Sr的食物从而使人能够通过正常膳食就能补充这种有益元素的方向前进。
3.1 开发富锶食品的必要性
Sr在人体中发挥着重要的作用，除了本文所述Sr作用于骨骼的机制以外，Tang等[114]发现Sr可能在妊娠高血压的发病机制中发挥潜在的保护作用，Loren等[115]发现10 mmol/L的Sr能够有效刺激小鼠孤雌生殖卵母细胞活化和囊胚发育，Kołodziejska等[116]指出Sr还与精神抑郁、老年痴呆症、癌症等疾病发病相关。同时，一项流行病学调查显示饮水中Sr含量水平可能和多种心血管疾病发病率、心脏病病死率呈现负相关[117]。值得一提的是，现有的研究证实至少有34种疾病与体内Sr含量的减少有关[118]，这提示科学应用Sr的生理调节作用对某些疾病进行预防或治疗可能是具有非凡意义的。
然而一项关于中国地区的Sr摄入量研究显示中国人从食物中摄取的Sr普遍不足，平均摄入量仅为国际辐射防护委员会（ICRP）参考人推荐值的44%[119]。作为人群主要摄Sr来源的一项矿泉水调研显示我国不同地区天然淡水含Sr量跨度较大，最低至13 μg/L，高可达300 μg/L，虽然平均值为119 μg/L，但较发达国家来说这个数值并不乐观，在一定程度上反映出我国个别省市人民可能存在因地理位置、饮食习惯等原因导致Sr摄取不足的情况[120]。为了消除缺乏Sr元素给我国人民带来的健康影响，进一步开发Sr资源并对富锶食品进行研发是必要的。
3.2 天然食品中的Sr含量
Sr在地壳中的含量极为丰富，是一种仅次于Ca的碱土金属[18,121]。人体日常摄入Sr的主要途径是饮用水和食品，有分析研究表明因为食物种类的不同，其Sr含量差别巨大，常见鱼类和海鲜中的平均Sr含量为9.56 μg/g，各种肉类平均Sr含量为1.20 μg/g，牛奶为0.50 μg/g，谷物和蔬菜中分别为5.04 μg/g和2.12 μg/g[122]。同时，Varo等[123]为分析芬兰食品中的Sr含量，根据国家食品消费统计数据估算了每日平均Sr摄入量为每人1.9 mg/d，其中最重要的来源是乳制品（35%），蔬菜和水果（32%）。
饮用水作为日常生活中最易得到的Sr来源引起了各国研究人员的关注，一项以日本大阪超市里33个品牌天然矿泉水为样本的调查显示Sr的平均值为0.90 mg/L[124]，在德国908个矿泉水样本中的Sr平均含量为0.54 mg/L[125]，而我国国标（GB 8537-2018）中规定饮用天然矿泉水中Sr的含量为≥0.2 mg/L，由此可见当前世界范围内对Sr的限量标准尚未完全明确，各国对于Sr的允许添加量并不统一甚至差异较大。值得注意的是，Melnyk等[126]发现在食物制备中使用含有溶解Sr的自来水也会影响该元素的膳食暴露水平，故在含饮食的评估中，应考虑将用含Sr水制备的食物中的Sr含量也纳入食物总Sr含量的一部分。
3.3 富锶食品的研究现状
当前市场上已获得上市许可并可流通的含锶食品还是比较匮乏，截至目前我们所得知明确标注含有Sr的产品只有一部分矿泉水，如依云、昆仑山、巴黎水、巴马泉等品牌，但其也并未将Sr元素作为产品卖点。
除上述矿泉水外，国内在Sr元素的食品研发方面目前聚焦较多的是各大高校或科研院所与富锶地区当地政府联合打造的富锶农产品，如贵州省道真县的硒锶茶、山东省沂源县的富锶苹果、甘肃省临泽县的富锶黑小麦、山西省灵丘县的富锶水稻等，目前我国已知已申请专利的富锶食品有富锶食盐、富锶薯类粉条、富锶淀粉、高锶金针菇、富锶豆芽[112,127-131]等，见表2。
表2 富锶食品研发现状Table 2 Status of research and development of strontium-rich foods
在现代社会，农民和生产者正在摸索更合适的基于农艺和加工的策略来生产高质量的富锶食品，生物强化是生产富锶产品的有效途径，但在加工过程当中常规加工方法如加热、研磨等是否会降低Sr含量还不得而知。除此以外，环境条件、农业实践等都可能对动植物产品中的Sr含量产生影响。因此，为了提高Sr的含量和生物可利用性，我们需要利用高新技术生产富锶食品，同时优化富锶食品的深加工，人类在最大限度地从食品中获得Sr这种微量元素方面仍有很长的路要走。
4 结语
Sr在人体生物学上的功能尤其是在骨骼方面的双重成骨作用是显而易见的，在人口老龄化时代，与老龄相关的骨科疾病与高发病率、高死亡率、医疗保健资源的财务成本以及这些损伤对健康系统造成的社会和经济影响紧密连接，因此这种意义显得更为重要。
目前Sr全部的生物学功能、作用机制和限量标准尚未完全明确，这可能是导致富锶产品种类单一，质量良莠不齐的原因；同时由于Sr的深入研究和科普宣传还很匮乏，使得富锶食品的发展受到很大程度上的限制。因此Sr在人类健康中的作用以及富锶食品的开发仍需要进一步的探究，为Sr在营养学上的应用提供更多重要的理论依据。